브루셀라 시스 란 무엇입니까? 증상, 진단, 치료
BRUCELOSIS : 주요 관심사의 현재 양상
하비에르 아리 자 추기경
서비스 전염병, CSU de Bellvitge
역설
브루셀라증은 최근 수십 년 전 세계적으로 널리 퍼진 동물 군으로 널리 알려져 있습니다. 이 질병은 선진국의 많은 국가에서 박멸되었지만, Brucella melitensis에 의한 감염은 지중해 지역, 중동, 아라비아 반도, 인도 아 대륙 및 라틴 아메리카에서 여전히 발병하고 있습니다.
스페인에서는 브루셀라증 환자의 대다수가 B. melitensis에 해당한다. 인간 질병은 목자, 소 목축업 자, 도살업자 등과 같은 일부 직업의 전형적인 가축과의 직접적인 접촉과 관련이 있었지만, 대부분 농촌 지역에서 지배적 인 통제되지 않은 유제품의 소비와 관련되어 있었지만, 도시와 그 주변. 강제 신고 등록에 해당하는 요금은 지난 15 년 동안 점진적으로 감소했으며 많은 스페인 지역에서 동물성 브루셀라증에 대한 집중 예방 접종 및 중재 캠페인과 동시에 나타났습니다.
최대 비율은 1984 년에 도달했지만 10 만명당 22.33 건으로 1998 년과 1999 년에는 3.9 건, 2000 년 에는 10 만 건당 2.8 건이 기록되었습니다
.
ETIOPATOGENIA
Brucella 속은 Proteobacteria의 α-2 subdivision에 속하는 균질 세포 내 미생물 군을 포함한다. 서로 다른 품종의 DNA가 유사하기 때문에 단일 종 B. melitensis에 그들을 분류하는 것이 제안되었다. 그러나 B. melitensis, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella canis, Brucella 등 6 가지 주요 유형의 구분이 실용적이며 역학적 인 이유로 유지되고있다. ovis 및 Brucella neotomae.
미생물은 박테리아 경쟁이없는 안정한 세포 내 배지에 대한 적응의 발현으로서 플라스미드가 부족하다. 그것의 특정한 세포 내 파리증은 다른 그람 음성 박테리아와 비교하여 외막의 구조적 차이와 관련이있다. 그것의 세포 내 위치에서, 그것은 polycations의 작용과 phagocytes의 산소 의존 죽이는 시스템에 저항력이있다. 그것은 자동 phagolysosome 융합을 회피하고 phagocytic mononuclear 시스템의 세포 내부에 복제 autophagosome 경로를 사용합니다. 세포 내 생존 능력은 브루셀라증의 특징적인 임상 패턴, 질환의 물결 모양, 재발 경향 및 만성적 형태로 진화하는 경향을 결정합니다. 세포 면역은 대 식세포 활성화 및 감작 된 림프구에 의해 생성 된 일부 사이토 카인 (인터페론 -γ, 종양 괴사 인자 α 및 인터루킨 -12)의 작용에 의해 세포 내 세균을 박멸하는 능력을 통해 주요 방어 기작이다. 세포 면역의 발달과 함께 질병의 발병 기전에 중요한 지연 과민 반응이 나타난다. 그러나 방어 메커니즘에서 체액 면역의 역할은 의심의 여지가 없다. 임상
적 처치 브루셀라증의 임상 적 증상은 잘 알려져 있으며 여러 가지 설명의 대상이되어왔다. 감염은 유기체의 모든 시스템이나 조직에 영향을 줄 수 있습니다.
B. melitensis로 인한 질병은 가장 공격적이며 B. suis로 인한 질병은 농양을 만드는 가장 큰 능력을 가지고 있습니다. 항생제 치료와 건강 증진의 사용은 고전적인 기술에서 언급 된 임상 증상을 수정할 수 있으며 증상은 그것이 개발되는 사회적 환경에 따라 다를 수 있습니다. 단핵구의 식세포, 간 비대 배아 및 림프절 종양 및 골괴사의 기관의 관련성은 특히 특징적이다. 이 질병의 초점의 발달은 항생제 치료를 시작하기 전에 질병 진화의 시간과 근본적으로 관련이있는 빈도의 30 % 이상에서 발생합니다. Spondylitis, sacroiliitis, 다발성 관절염 또는 tenosynovitis, orchiepididymitis 및 lymphocytic 수막염 환자의 관찰은 우리 환경에서 brucellosis의 감별 진단을 제기해야합니다. 최근 수집의 브루셀라증 사례가 계속 감소하고 익숙하지 않은 의사에게 진단 문제를 제기 할 수있는 경우, 희귀 한 것으로 간주되는 오래된 브루셀라증의 재 활성화와 같은 농양 집중 형태의 관찰은 비례하여 앞으로 수년간 더 비례 할 수 있습니다 . 질병과.
진단
세균
진단 ( Bacteriological diagnosis)이 질병의 확실한 진단을 위해서는 일반적으로 혈액 배양에서 이루어지는 Brucella의 분리가 필요합니다. Castañeda의 2 상 배지는 매우 효과적이었으며
수년 동안 표준 시스템이 인정되었습니다. 일반적으로 B. melitensis에 의한 감염의 75-80 %와 B. abortus에 의한 감염의 약 50 % 는 양성 혈액 배양에서 발생 합니다.
Bactec 9200 유형 또는 이와 유사한 자동화 된 혈액 배양 시스템은 매우 효과적임이 증명되었습니다. 그것의 검출 능력은 아마 고전적인 Castañeda 방법과 다른 기술 된 시스템보다 크지 만, 가장 중요한 것은 보통 3 ~ 5 일 사이에 일어나는이 탐지의 조기이다. 이 방법론을 사용하여 Brucella가 분리 될 수있는 경우의 95 % 이상에서 배양 첫 주 동안 미생물이 회수되며 이는 임상 적 의심이없는 경우에서도 분리를 보장합니다. 7 일째 일상적인 맹종 교잡은 필요하지 않으며 이전의 항생제 요법이있는 경우 특히 브루셀라증의 의심이 높은 경우에는 예약해야합니다.
다른 샘플에서 Brucella의 분리는 덜 빈번합니다. 미생물은 보통의 배지에서 잘 자라며, 관절액을 배양 한 며칠 후 농양, 뇌척수액 (CSF) 또는 기타 조직 샘플에서 농양이 나오지만이 경우 회복 빈도는 대개 약 30 %입니다. 또한 이러한 유형의 샘플에서 Bactec 9200 시스템은 재래식 방법에 비해 작물의 수익성을 상당히 높입니다.
최근 몇 년 동안 Colmenero et al. 브루셀라증 환자의 말초 혈액에서 중합 효소 연쇄 반응 (polymerase chain reaction, PCR) 기술을 사용하여 질병의 초기 단계를 진단하고 재발의 확인 (민감도 100 %, 특이도 98.5 %)에 대한 매우 만족스러운 결과를 관찰했다 . 그러나 이러한 결과는 다른 저자들에 의해 확인되지 않았으며 일부 혈액 성분의 간섭은 시험 민감도의 제한 요소로 간주되었습니다. 최근, Zerva et al. 혈청 샘플 검사 (민감도 94 %, 특이도 100 %)에서 좋은 결과를 얻었습니다. 따라서 PCR은 복잡한 임상 경과를 제시하는 환자의 진화 적 추적 관찰에 매우 유용 할 수 있으며, 그러나이를 위해 다른 그룹들이 그 효과를 뒷받침하고 가장 적절한 방법론을 정확하게 정의 할 필요가 있습니다. 혈액 이외의 다른 임상 샘플 (관절액, 뇌척수액, 농양 성 고름 등)에 PCR을 적용하는 것은 일반적으로 보통 배지에서 음성 인 경우가 많으므로 실현을 위해 필요한 인프라가있는 실험실에서 적극 권장됩니다.
혈청 학적 진단 혈청 학적
검사는 브루셀라 병의 진단에 매우 중요합니다. 그들 대부분은 외부 막의 리포 폴리 사카 라이드 (LPS)에 대한 항체를 검출합니다. 그것의 주된 한계는 항체가 대개 임상 회복 후 장기간 지속되기 때문에 활성과 경화 감염 사이의 충분한 민감성과 특이성으로 분화 할 수 없다는 것이다.
브루셀라증 환자의 대다수가 관리 할 수있는 가장 널리 사용되는 고전 검사는 라이트 혈청 응집 검사 및 로즈 벵골 응집 검사 (Huddleson, Hudleson, Huddlesson, Hudlesson 반응)입니다. 결합 항체의 존재를 검출하고, 비 결합 항체를 정량하기위한 쿰스 (Coombs) 시험을 실시한다. 이 3 가지 테스트의 부정성은 사실상 브루셀라 병의 진단을 배제합니다. 그 결과에 대한 적절한 평가는 품질 항원의 사용과 잘 표준화 된 것을 요구한다. 그렇지 않으면 신뢰할 수없는 표제와 진단 혼동의 빈번한 원인이되기 때문이다. 고전적으로 1 / 80-1 / 160이라는 제목은 암시 적이거나 호환 가능한 임상상이 수반되는 경우 질병을 나타내는 컷오프 포인트로 간주되었습니다. 그러나 양성 종양은 중요하지 않은 것으로서 폐기되기 전에 임상 데이터에 비추어 신중하게 평가되어야합니다.
Rose Bengal 검사는 매우 효과적인 신속 응집 검사로서 처음에는 몇 분 내에 진단 접근을 허용하는 선별 검사로 사용되었습니다. 그러나, 누적 된 실제 경험은 단순한 스크리닝 테스트에 해당하는 것을 뛰어 넘는 탁월함을 제공합니다. 시험이 수행되는 산성 매질은 항체의 결합제 성분의 발현에 상당히 유리하다. 항 Brucella 응집체 항체를 확인하는 민감성과 특이도가 매우 높기 때문에 예외적으로 감염의 급성기에는 음성이고 진화 된 또는 만성 단계에서는 매우 드물게 발생합니다.
IgG 및 IgA 유형의 비 결합 항체의 검출을위한 Coombs 시험은 임상 연습에서 수년에 걸쳐 매우 신뢰할 수있는 것으로 밝혀졌으며 48 시간 만에 매우 유용한 보완 정보를 제공합니다. Otero 등이 도입 한 방법을 수정하여 튜브가 아닌 플라크에서 테스트를 수행하는 것은 현저하게 단순화하고 브루셀라증 환자에게 일반적인 사용법을 권장 할 수있게한다. 대다수의 경우, 획득 된 표제는 응집체의 표제보다 1 단계 또는 2 단계 희석으로 우수하지만, 진화 시간이 길어질수록 몇 배 더 우수합니다.
최근 브루셀라프 (Brucella)라는 새로운 면역 침착 - 응집 테스트가 브루셀라 (Brucella)에 대한 총 항체 검출을 위해 우리 나라에 통합되었습니다. 이 시험은 항 인간 면역 글로불린이 들어있는 일련의 우물과 함께 라멜라를 사용합니다. 스페인 작가들의 몇몇 작품은 쿰스 (Coombs) 테스트와 비슷한 특이성을 보였으 나 더 높은 감도를 보였다. 아마도, 시험 민감성의 주된 이유 중 하나는 그 실현이 항체의 응집을 크게 선호하는 산성 pH에서 일어난다는 것입니다. Titres ≥ 1/320은 중요한 것으로 간주됩니다. 이 결과,
약 15 년 동안 Brucella LPS에 특이적인 면역 글로불린을 측정하기 위해 효소 면역 측정법 (ELISA)이 사용되어 특별한 감도와 특이성을 보였다. ELISA IgG, IgM 및 IgA에 대한 기존의 연구와 고전 혈청 검사와의 상관 관계를 통해 질병의 여러 단계에서 특이적인 면역 글로불린의 진화 과정과 시험 결과에서의 각기 다른 역할을 자세히 알 수있었습니다 응집체와 쿰스. IgM 항체의 측정은 혈청 응집과 매우 높은 상관 관계가 있으며, 특히 진화의 첫 달에 그렇습니다. 이러한 첫 번째 이후에는 환자의 임상 진화와는 독립적으로 ELISA-IgM 역가가 보통 감소합니다. 면역 글로불린 IgG와 IgA는 또한 결합 성분을 가지고 있지만, 응고 검사에서의 상대적인 역할은 질병의 첫 달에 IgM의 그것보다 덜 중요합니다. 혈청 응집과의 상관 관계는 시간이 지남에 따라 현저하게 증가하며 처음 3 개월 후에 매우 두드러지게 나타납니다. 응집 시험에서 이러한 면역 글로불린의 역할은 진화 적 기간이 고려 될수록 더 중요합니다. IgG 및 IgA는 비 결합 항체로서 매우 주목할만한 성분을 가지며, 이는 쿰스 (Coombs) 시험에 의해 검출 된 것이다. 따라서 IgA ELISA 검사, 특히 ELISA IgG 검사는 Coombs 검사와 높은 상관 관계를 보입니다. ELISA 방법에 의해 제공되는 상세하고 신뢰할 수있는 정보와 큰 기술적 어려움없이 그리고 수용 가능한 비용으로 대규모로 도입 될 가능성과 함께 IgM-ELISA가 응집 테스트 및 IgG ELISA를 대체 할 것이라고 생각하게되었습니다 . 브루셀라 병의 일반적인 진단에서 쿰스 검사에 그러나,이 해에이 테스트의 광범위하고 습관적 인 사용은 상용 시스템의 적절한 표준화의 부족으로 만났다. 사실,이 방법을 사용하는 실험실은 종종 해석하기 어려운 혼란스러운 결과를 제공합니다. 따라서 혈청 응집 검사에서 항체가 IgM 또는 IgG 유형인지 여부를 구별하여 질병의 진화 시간에 관한 정보가있는 경우, 일반적으로 표준화가 이루어지지 않는 이상 일반화 된 사용은 바람직하지 않습니다.
혈청 응집성 시험은 2- 머 캅토 에탄올로 시료를 처리 한 후에 고전적으로 사용되었다. (2ME) 또는 ditrioteitol (DTT)으로 IgM 계열의 항체가 불 활성화되어 IgG 항체 만 검출합니다. 이 검사에서 제공하는 정보는 유용하지만, ELISA 방법으로 얻은 정보보다 정확하지는 않습니다. 왜냐하면 IgM 이외에도 IgA를 비활성화 할 수 있기 때문입니다. 최근에, 매우 간단하고 빠른 비색 테스트가 설계되었으며, 항체 IgM 단일 클론 항체가 함침 된 니트로 셀룰로오스 리본을 사용하여 IgM을 확인하는 딥 스틱 테스트가 실시되었습니다.
이 질병의 재발을 겪고있는 환자들에서 면역 글로불린의 진화 과정에서 IgM이 아닌 IgG와 IgA의 새로운 증가가 ELISA 방법으로 잘 규명되었다. 클래식 테스트 중에서이 회전은 Coombs 테스트에서 응집 테스트보다 훨씬 잘 감지됩니다. 최근 발표 된 자료에 따르면 브루셀라프 (Brucellacapt)는 브루셀라증의 재발과 관련된 이러한 진동을보다 잘 감지 할 수 있다고한다.
만성 질환의 진행과 관련하여 혈청학의 해석은 미해결 된 문제이다. 이전에 논평 한 자료에 비추어 볼 때, 2ME를 사용한 응집 시험이 만성에 대한 진화의 좋은 표지라는 것이 현재 지원되지 않는다는 미국 저자들의 고전적 가정. 이러한 의미에서, 혈청 학적 지속성은 질병 초기에 매우 높은 역가로 시작한 환자와 만족스러운 진화를 따라 왔음에도 불구하고 감염의 집중력이있는 환자에서 더 빈번하다는 것을 고려해야합니다. 실용적인 견지에서 볼 때 혈청 학적 제목은 이전 제목과 비교되어야한다. IgG 또는 IgA 항체의 증가, 또는 호환 가능한 임상 상황을 가진 환자에서의 이들 역가의 지속성은 감염의 활성을 제안해야한다. 이 의미에서, 두 혈청 표제를 서로 비교하는 것은 한 쌍으로 그들의 실현을 요구하고 그것이 희석보다 더 큰 경우에만 변이가 가치 있다고 여겨지는 것을 기억하는 것이 가치가있다.
브루셀라 (Brucella)의 세포질 단백질 (항원 전기 영동 및 최근 ELISA 방법)에 대한 항체를 결정하는 시험은 브루셀라증의 진단에 매우 민감하고 특이 적이지만, 그 사용은 훨씬 덜 널리 퍼져있다. 이들 항체는 항 -LPS보다 늦게 나타나며 항생제 치료 과정에 의해 그 진화가 더욱 방해 받게됩니다. 따라서, 이들 항체는 항 -LPS보다 민감한 활성 표지자 일 수 있다고보고되어있다.
낮은 수준의 혈청 반응을 보이는 브루셀라증은 특히 IgM이없는 IgG 및 IgA 유형의 경우 이전의 무증상 또는 주목할만한 감염 후 재 활성화의 형태 또는 최근의 획득이 아닌 형태로 나타날 수 있습니다. 이와 관련하여 일부 환자의 경우 잠복기가 몇 개월이 걸릴 수 있음을 기억해야합니다.
치료
브루셀라증 치료는 최근 몇 년간 큰 변화가 없었습니다. 세포 내 위치에서 미생물은 항균 작용을 피할 수있는 방법을 발견하여 질병을 치료하기 위해 수십 년 동안 사용 된 항생제에 대한 내성 기작을 개발할 필요가 없다. 문제는 미생물의 세포 내 박멸을 달성하는 어려움에 있으며, 단일 항생제가 그것을 달성하지 못하며, 이로 인해 상승 작용 또는 부가 효과가있는 다양한 조합의 사용이 수주 동안 투여되어, 재발의 출현 가능성. 이러한 현상이 발생하면 박테리아는 초기 에피소드와 동일한 항생제 감수성을 유지하기 때문에 유사한 항생제 처방을 치료에 사용할 수 있습니다.
테트라 사이클린은 브루셀라증 치료에서 가장 효과적인 항생제이며 모든 치료 조합의 기초가되어야합니다. 아미노 글리코 사이드는 세포 내 침투가 좋지 않음에도 불구하고 테트라 사이클린과 함께 시너지 효과를 보입니다. 6 주간 100mg / 12 시간 용량의 독시 싸이클린과 2 주간의 근육 내 경로에 의한 아미노 글리코 시드의 조합이 가장 적극적이며, 질병의 전형적인 치료법과 선택으로 간주되며, 재발의 약 5 %. 고전적으로 사용되는 아미노 글리코 시드가 스트렙토 마이신 (1 g / day, 50 세 이상의 환자에서 750 mg / day) 이었지만, 체외에서 더 큰 활성을 가지며 독성이 적기 때문에 겐타 마이신을 모노 도스 4 mg / kg으로 사용하는 것이 현재 권장됩니다 , 그러나 2 주 기간은 유지되어야합니다. 45 일 동안 doxycycline (100 mg / 12 h)과 rifampicin (15 mg / kg / day, 보통 아침 금식 복용량에서 900 mg / day)의 구강 조합은 고전 치료법의 최선의 대안입니다. 그것의 관용과 안락 때문에 그것은 더 받아 들일 만하지만, 질병의 복잡한 형태에서 특별한 중요성을 가지고 있는 약 15 %의 재발의 더 높은 백분율을 동반합니다
. Fluoroquinolone, cotrimoxazole 및 azithromycin은 실험적 연구와 인간 질병의 치료에서 좋지 않은 결과를 나타냈다.
doxycycline이나 rifampin과 quinolones 또는 cotrimoxazole의 조합은 일부 저자들에 의해 사용되었지만 그 결과는 충분히 대조되지 않았으며이 지침은 보조적인 대안으로 고려되어야합니다. 임산부의 브루셀라병 환자에게 8 주간의 리팜핀 단독 요법이 합당한 선택 일 수 있습니다. 영아 브루셀라증은 성인 브루셀라증처럼 7 세 이상 어린이에서 관리해야합니다. 어린 아이의 경우 rifampin 또는 cotrimoxazole이 4-6 주 동안 권장되고 겐타 마이신은 7-10 일 동안 권장됩니다. 이 요법의 가장 좋은 대안은 6 주간 rifampin과 cotrimoxazole의 구강 조합입니다.
펑크로 구성된 대부분의 실험실 사고는 항생제의 예방 관리가 필요하지 않습니다. 그러나, 사고가 결막염 경로를 포함한다면, 독시사이클린의 사용이 권장됩니다. 권장 시간은 논쟁의 여지가 있지만, 7-10 일의 지침은 아마도 적절합니다.
브루셀라증의 많은 국소화 된 형태의 치료는 언급 된 일반적인 권고 사항에 대한 수정을 필요로하지 않습니다. 그러나, 척추염의 경우 골관절염이나 고관절염 및 퇴행성 형태의 질환 중 치료 실패율이 높아지는 경우에는 적어도 8 주 동안 doxycycline으로 치료를 연장하는 것이 좋습니다. 수술 적 배액은 대다수의 환자에게 필요하지 않습니다. 심장 내막염의 경우, doxycycline, rifampin 및 aminoglycosides의 3 가지 조합을 사용하여 살균 활성을 최적화하는 것이 좋습니다. 겐타 마이신은 3 주간 연장해야하고 독시 싸이클린과 리팜피신은 최소 8 주 동안 투여해야합니다. 밸브 교체에 사용되는 기준은 다른 감염성 심내막염의 경우와 동일 하지만 브루셀라 병의 경우에 종종 필요합니다. neurobrucellosis의 치료는 CSF에서 높은 수준의 항생제를 얻는 데 어려움을 겪습니다. 고전적인 치료법에 리팜피신을 추가하고 임상 반응에 따라 항생제 치료법을 연장하는 것이 좋습니다.
서지
ARIZA J, PELICER T, PALLARES R, FOZ A, GUDIOL F. 인간 브루셀라증의 특이 항체 프로파일. Clin Infect Dis 1992; 14 : 131-140.
ARIZA J, GUDIOL F, PALLARÉS R, et al. 인간의 브루셀라증을 무작위, 이중 맹검 연구 인 doxycycline + rifampin 또는 doxycycline + streptomycin으로 치료. Ann Intern Med 1992; 117 : 25-30.
ARIZA J. Brucellosis : 업데이트. 지중해 분지에서의 관점. Rev Med Microbiol 1999; 10 : 125-135.
COLMENERO JD, REGUERA JM, MARTOS F, 등. Brucella melitensis 감염과 관련된 합병증 : 530 건의 연구. 의학 1996; 75 : 195-211.
DIAZ R, MORIYÓN I. 인간 브루셀라 병 진단에있어 실험실 기술. En : 젊은 EJ, Corbel MJ (eds). 브루셀라증 : 임상 및 실험실 측면. Boca Ratón : CRS Press, 1992. 모라 타 P, 퀘이 포 오르 투 오 MI, REGUERA JM, GARCÍA-ORDOÑEZ MA, PICHARDO C, COLMENERO JD. PCR 분석에 의한 브루셀라증의 치료 후속 추적 조사. J Clin Microbiol
1999; 37 : 4163-4166.
ORDUÑA A, ALMARAZ A, PRADO A, 외. 인간 브루셀라 병의 혈청 진단을위한 면역 침착 응집 검사 (Brucellacapt)의 평가. J Clin Microbiol 2000;
38 : 4000-4005.
SOLERA J, LOZANO E, MARTNEZ-ALFARO E, ESPINOSA A, CASTILLEJOS ML, ABAD L. Brucella spondylitis : 35 건의 재검토 및 문헌 조사. Clin Infect Dis 1999; 29 : 1440-1449
.
YAGUPSKY P. 혈액 배양에서 Brucella 검출. J Clin Microbiol 1999; 37 : 3437-3442.
영 EJ. 인간 브루셀라증의 개요. Clin Infect Dis 1995; 21 : 283-290.
하비에르 아리 자 추기경
서비스 전염병, CSU de Bellvitge
역설
브루셀라증은 최근 수십 년 전 세계적으로 널리 퍼진 동물 군으로 널리 알려져 있습니다. 이 질병은 선진국의 많은 국가에서 박멸되었지만, Brucella melitensis에 의한 감염은 지중해 지역, 중동, 아라비아 반도, 인도 아 대륙 및 라틴 아메리카에서 여전히 발병하고 있습니다.
스페인에서는 브루셀라증 환자의 대다수가 B. melitensis에 해당한다. 인간 질병은 목자, 소 목축업 자, 도살업자 등과 같은 일부 직업의 전형적인 가축과의 직접적인 접촉과 관련이 있었지만, 대부분 농촌 지역에서 지배적 인 통제되지 않은 유제품의 소비와 관련되어 있었지만, 도시와 그 주변. 강제 신고 등록에 해당하는 요금은 지난 15 년 동안 점진적으로 감소했으며 많은 스페인 지역에서 동물성 브루셀라증에 대한 집중 예방 접종 및 중재 캠페인과 동시에 나타났습니다.
최대 비율은 1984 년에 도달했지만 10 만명당 22.33 건으로 1998 년과 1999 년에는 3.9 건, 2000 년 에는 10 만 건당 2.8 건이 기록되었습니다
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ETIOPATOGENIA
Brucella 속은 Proteobacteria의 α-2 subdivision에 속하는 균질 세포 내 미생물 군을 포함한다. 서로 다른 품종의 DNA가 유사하기 때문에 단일 종 B. melitensis에 그들을 분류하는 것이 제안되었다. 그러나 B. melitensis, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella canis, Brucella 등 6 가지 주요 유형의 구분이 실용적이며 역학적 인 이유로 유지되고있다. ovis 및 Brucella neotomae.
미생물은 박테리아 경쟁이없는 안정한 세포 내 배지에 대한 적응의 발현으로서 플라스미드가 부족하다. 그것의 특정한 세포 내 파리증은 다른 그람 음성 박테리아와 비교하여 외막의 구조적 차이와 관련이있다. 그것의 세포 내 위치에서, 그것은 polycations의 작용과 phagocytes의 산소 의존 죽이는 시스템에 저항력이있다. 그것은 자동 phagolysosome 융합을 회피하고 phagocytic mononuclear 시스템의 세포 내부에 복제 autophagosome 경로를 사용합니다. 세포 내 생존 능력은 브루셀라증의 특징적인 임상 패턴, 질환의 물결 모양, 재발 경향 및 만성적 형태로 진화하는 경향을 결정합니다. 세포 면역은 대 식세포 활성화 및 감작 된 림프구에 의해 생성 된 일부 사이토 카인 (인터페론 -γ, 종양 괴사 인자 α 및 인터루킨 -12)의 작용에 의해 세포 내 세균을 박멸하는 능력을 통해 주요 방어 기작이다. 세포 면역의 발달과 함께 질병의 발병 기전에 중요한 지연 과민 반응이 나타난다. 그러나 방어 메커니즘에서 체액 면역의 역할은 의심의 여지가 없다. 임상
적 처치 브루셀라증의 임상 적 증상은 잘 알려져 있으며 여러 가지 설명의 대상이되어왔다. 감염은 유기체의 모든 시스템이나 조직에 영향을 줄 수 있습니다.
B. melitensis로 인한 질병은 가장 공격적이며 B. suis로 인한 질병은 농양을 만드는 가장 큰 능력을 가지고 있습니다. 항생제 치료와 건강 증진의 사용은 고전적인 기술에서 언급 된 임상 증상을 수정할 수 있으며 증상은 그것이 개발되는 사회적 환경에 따라 다를 수 있습니다. 단핵구의 식세포, 간 비대 배아 및 림프절 종양 및 골괴사의 기관의 관련성은 특히 특징적이다. 이 질병의 초점의 발달은 항생제 치료를 시작하기 전에 질병 진화의 시간과 근본적으로 관련이있는 빈도의 30 % 이상에서 발생합니다. Spondylitis, sacroiliitis, 다발성 관절염 또는 tenosynovitis, orchiepididymitis 및 lymphocytic 수막염 환자의 관찰은 우리 환경에서 brucellosis의 감별 진단을 제기해야합니다. 최근 수집의 브루셀라증 사례가 계속 감소하고 익숙하지 않은 의사에게 진단 문제를 제기 할 수있는 경우, 희귀 한 것으로 간주되는 오래된 브루셀라증의 재 활성화와 같은 농양 집중 형태의 관찰은 비례하여 앞으로 수년간 더 비례 할 수 있습니다 . 질병과.
진단
세균
진단 ( Bacteriological diagnosis)이 질병의 확실한 진단을 위해서는 일반적으로 혈액 배양에서 이루어지는 Brucella의 분리가 필요합니다. Castañeda의 2 상 배지는 매우 효과적이었으며
수년 동안 표준 시스템이 인정되었습니다. 일반적으로 B. melitensis에 의한 감염의 75-80 %와 B. abortus에 의한 감염의 약 50 % 는 양성 혈액 배양에서 발생 합니다.
Bactec 9200 유형 또는 이와 유사한 자동화 된 혈액 배양 시스템은 매우 효과적임이 증명되었습니다. 그것의 검출 능력은 아마 고전적인 Castañeda 방법과 다른 기술 된 시스템보다 크지 만, 가장 중요한 것은 보통 3 ~ 5 일 사이에 일어나는이 탐지의 조기이다. 이 방법론을 사용하여 Brucella가 분리 될 수있는 경우의 95 % 이상에서 배양 첫 주 동안 미생물이 회수되며 이는 임상 적 의심이없는 경우에서도 분리를 보장합니다. 7 일째 일상적인 맹종 교잡은 필요하지 않으며 이전의 항생제 요법이있는 경우 특히 브루셀라증의 의심이 높은 경우에는 예약해야합니다.
다른 샘플에서 Brucella의 분리는 덜 빈번합니다. 미생물은 보통의 배지에서 잘 자라며, 관절액을 배양 한 며칠 후 농양, 뇌척수액 (CSF) 또는 기타 조직 샘플에서 농양이 나오지만이 경우 회복 빈도는 대개 약 30 %입니다. 또한 이러한 유형의 샘플에서 Bactec 9200 시스템은 재래식 방법에 비해 작물의 수익성을 상당히 높입니다.
최근 몇 년 동안 Colmenero et al. 브루셀라증 환자의 말초 혈액에서 중합 효소 연쇄 반응 (polymerase chain reaction, PCR) 기술을 사용하여 질병의 초기 단계를 진단하고 재발의 확인 (민감도 100 %, 특이도 98.5 %)에 대한 매우 만족스러운 결과를 관찰했다 . 그러나 이러한 결과는 다른 저자들에 의해 확인되지 않았으며 일부 혈액 성분의 간섭은 시험 민감도의 제한 요소로 간주되었습니다. 최근, Zerva et al. 혈청 샘플 검사 (민감도 94 %, 특이도 100 %)에서 좋은 결과를 얻었습니다. 따라서 PCR은 복잡한 임상 경과를 제시하는 환자의 진화 적 추적 관찰에 매우 유용 할 수 있으며, 그러나이를 위해 다른 그룹들이 그 효과를 뒷받침하고 가장 적절한 방법론을 정확하게 정의 할 필요가 있습니다. 혈액 이외의 다른 임상 샘플 (관절액, 뇌척수액, 농양 성 고름 등)에 PCR을 적용하는 것은 일반적으로 보통 배지에서 음성 인 경우가 많으므로 실현을 위해 필요한 인프라가있는 실험실에서 적극 권장됩니다.
혈청 학적 진단 혈청 학적
검사는 브루셀라 병의 진단에 매우 중요합니다. 그들 대부분은 외부 막의 리포 폴리 사카 라이드 (LPS)에 대한 항체를 검출합니다. 그것의 주된 한계는 항체가 대개 임상 회복 후 장기간 지속되기 때문에 활성과 경화 감염 사이의 충분한 민감성과 특이성으로 분화 할 수 없다는 것이다.
브루셀라증 환자의 대다수가 관리 할 수있는 가장 널리 사용되는 고전 검사는 라이트 혈청 응집 검사 및 로즈 벵골 응집 검사 (Huddleson, Hudleson, Huddlesson, Hudlesson 반응)입니다. 결합 항체의 존재를 검출하고, 비 결합 항체를 정량하기위한 쿰스 (Coombs) 시험을 실시한다. 이 3 가지 테스트의 부정성은 사실상 브루셀라 병의 진단을 배제합니다. 그 결과에 대한 적절한 평가는 품질 항원의 사용과 잘 표준화 된 것을 요구한다. 그렇지 않으면 신뢰할 수없는 표제와 진단 혼동의 빈번한 원인이되기 때문이다. 고전적으로 1 / 80-1 / 160이라는 제목은 암시 적이거나 호환 가능한 임상상이 수반되는 경우 질병을 나타내는 컷오프 포인트로 간주되었습니다. 그러나 양성 종양은 중요하지 않은 것으로서 폐기되기 전에 임상 데이터에 비추어 신중하게 평가되어야합니다.
Rose Bengal 검사는 매우 효과적인 신속 응집 검사로서 처음에는 몇 분 내에 진단 접근을 허용하는 선별 검사로 사용되었습니다. 그러나, 누적 된 실제 경험은 단순한 스크리닝 테스트에 해당하는 것을 뛰어 넘는 탁월함을 제공합니다. 시험이 수행되는 산성 매질은 항체의 결합제 성분의 발현에 상당히 유리하다. 항 Brucella 응집체 항체를 확인하는 민감성과 특이도가 매우 높기 때문에 예외적으로 감염의 급성기에는 음성이고 진화 된 또는 만성 단계에서는 매우 드물게 발생합니다.
IgG 및 IgA 유형의 비 결합 항체의 검출을위한 Coombs 시험은 임상 연습에서 수년에 걸쳐 매우 신뢰할 수있는 것으로 밝혀졌으며 48 시간 만에 매우 유용한 보완 정보를 제공합니다. Otero 등이 도입 한 방법을 수정하여 튜브가 아닌 플라크에서 테스트를 수행하는 것은 현저하게 단순화하고 브루셀라증 환자에게 일반적인 사용법을 권장 할 수있게한다. 대다수의 경우, 획득 된 표제는 응집체의 표제보다 1 단계 또는 2 단계 희석으로 우수하지만, 진화 시간이 길어질수록 몇 배 더 우수합니다.
최근 브루셀라프 (Brucella)라는 새로운 면역 침착 - 응집 테스트가 브루셀라 (Brucella)에 대한 총 항체 검출을 위해 우리 나라에 통합되었습니다. 이 시험은 항 인간 면역 글로불린이 들어있는 일련의 우물과 함께 라멜라를 사용합니다. 스페인 작가들의 몇몇 작품은 쿰스 (Coombs) 테스트와 비슷한 특이성을 보였으 나 더 높은 감도를 보였다. 아마도, 시험 민감성의 주된 이유 중 하나는 그 실현이 항체의 응집을 크게 선호하는 산성 pH에서 일어난다는 것입니다. Titres ≥ 1/320은 중요한 것으로 간주됩니다. 이 결과,
약 15 년 동안 Brucella LPS에 특이적인 면역 글로불린을 측정하기 위해 효소 면역 측정법 (ELISA)이 사용되어 특별한 감도와 특이성을 보였다. ELISA IgG, IgM 및 IgA에 대한 기존의 연구와 고전 혈청 검사와의 상관 관계를 통해 질병의 여러 단계에서 특이적인 면역 글로불린의 진화 과정과 시험 결과에서의 각기 다른 역할을 자세히 알 수있었습니다 응집체와 쿰스. IgM 항체의 측정은 혈청 응집과 매우 높은 상관 관계가 있으며, 특히 진화의 첫 달에 그렇습니다. 이러한 첫 번째 이후에는 환자의 임상 진화와는 독립적으로 ELISA-IgM 역가가 보통 감소합니다. 면역 글로불린 IgG와 IgA는 또한 결합 성분을 가지고 있지만, 응고 검사에서의 상대적인 역할은 질병의 첫 달에 IgM의 그것보다 덜 중요합니다. 혈청 응집과의 상관 관계는 시간이 지남에 따라 현저하게 증가하며 처음 3 개월 후에 매우 두드러지게 나타납니다. 응집 시험에서 이러한 면역 글로불린의 역할은 진화 적 기간이 고려 될수록 더 중요합니다. IgG 및 IgA는 비 결합 항체로서 매우 주목할만한 성분을 가지며, 이는 쿰스 (Coombs) 시험에 의해 검출 된 것이다. 따라서 IgA ELISA 검사, 특히 ELISA IgG 검사는 Coombs 검사와 높은 상관 관계를 보입니다. ELISA 방법에 의해 제공되는 상세하고 신뢰할 수있는 정보와 큰 기술적 어려움없이 그리고 수용 가능한 비용으로 대규모로 도입 될 가능성과 함께 IgM-ELISA가 응집 테스트 및 IgG ELISA를 대체 할 것이라고 생각하게되었습니다 . 브루셀라 병의 일반적인 진단에서 쿰스 검사에 그러나,이 해에이 테스트의 광범위하고 습관적 인 사용은 상용 시스템의 적절한 표준화의 부족으로 만났다. 사실,이 방법을 사용하는 실험실은 종종 해석하기 어려운 혼란스러운 결과를 제공합니다. 따라서 혈청 응집 검사에서 항체가 IgM 또는 IgG 유형인지 여부를 구별하여 질병의 진화 시간에 관한 정보가있는 경우, 일반적으로 표준화가 이루어지지 않는 이상 일반화 된 사용은 바람직하지 않습니다.
혈청 응집성 시험은 2- 머 캅토 에탄올로 시료를 처리 한 후에 고전적으로 사용되었다. (2ME) 또는 ditrioteitol (DTT)으로 IgM 계열의 항체가 불 활성화되어 IgG 항체 만 검출합니다. 이 검사에서 제공하는 정보는 유용하지만, ELISA 방법으로 얻은 정보보다 정확하지는 않습니다. 왜냐하면 IgM 이외에도 IgA를 비활성화 할 수 있기 때문입니다. 최근에, 매우 간단하고 빠른 비색 테스트가 설계되었으며, 항체 IgM 단일 클론 항체가 함침 된 니트로 셀룰로오스 리본을 사용하여 IgM을 확인하는 딥 스틱 테스트가 실시되었습니다.
이 질병의 재발을 겪고있는 환자들에서 면역 글로불린의 진화 과정에서 IgM이 아닌 IgG와 IgA의 새로운 증가가 ELISA 방법으로 잘 규명되었다. 클래식 테스트 중에서이 회전은 Coombs 테스트에서 응집 테스트보다 훨씬 잘 감지됩니다. 최근 발표 된 자료에 따르면 브루셀라프 (Brucellacapt)는 브루셀라증의 재발과 관련된 이러한 진동을보다 잘 감지 할 수 있다고한다.
만성 질환의 진행과 관련하여 혈청학의 해석은 미해결 된 문제이다. 이전에 논평 한 자료에 비추어 볼 때, 2ME를 사용한 응집 시험이 만성에 대한 진화의 좋은 표지라는 것이 현재 지원되지 않는다는 미국 저자들의 고전적 가정. 이러한 의미에서, 혈청 학적 지속성은 질병 초기에 매우 높은 역가로 시작한 환자와 만족스러운 진화를 따라 왔음에도 불구하고 감염의 집중력이있는 환자에서 더 빈번하다는 것을 고려해야합니다. 실용적인 견지에서 볼 때 혈청 학적 제목은 이전 제목과 비교되어야한다. IgG 또는 IgA 항체의 증가, 또는 호환 가능한 임상 상황을 가진 환자에서의 이들 역가의 지속성은 감염의 활성을 제안해야한다. 이 의미에서, 두 혈청 표제를 서로 비교하는 것은 한 쌍으로 그들의 실현을 요구하고 그것이 희석보다 더 큰 경우에만 변이가 가치 있다고 여겨지는 것을 기억하는 것이 가치가있다.
브루셀라 (Brucella)의 세포질 단백질 (항원 전기 영동 및 최근 ELISA 방법)에 대한 항체를 결정하는 시험은 브루셀라증의 진단에 매우 민감하고 특이 적이지만, 그 사용은 훨씬 덜 널리 퍼져있다. 이들 항체는 항 -LPS보다 늦게 나타나며 항생제 치료 과정에 의해 그 진화가 더욱 방해 받게됩니다. 따라서, 이들 항체는 항 -LPS보다 민감한 활성 표지자 일 수 있다고보고되어있다.
낮은 수준의 혈청 반응을 보이는 브루셀라증은 특히 IgM이없는 IgG 및 IgA 유형의 경우 이전의 무증상 또는 주목할만한 감염 후 재 활성화의 형태 또는 최근의 획득이 아닌 형태로 나타날 수 있습니다. 이와 관련하여 일부 환자의 경우 잠복기가 몇 개월이 걸릴 수 있음을 기억해야합니다.
치료
브루셀라증 치료는 최근 몇 년간 큰 변화가 없었습니다. 세포 내 위치에서 미생물은 항균 작용을 피할 수있는 방법을 발견하여 질병을 치료하기 위해 수십 년 동안 사용 된 항생제에 대한 내성 기작을 개발할 필요가 없다. 문제는 미생물의 세포 내 박멸을 달성하는 어려움에 있으며, 단일 항생제가 그것을 달성하지 못하며, 이로 인해 상승 작용 또는 부가 효과가있는 다양한 조합의 사용이 수주 동안 투여되어, 재발의 출현 가능성. 이러한 현상이 발생하면 박테리아는 초기 에피소드와 동일한 항생제 감수성을 유지하기 때문에 유사한 항생제 처방을 치료에 사용할 수 있습니다.
테트라 사이클린은 브루셀라증 치료에서 가장 효과적인 항생제이며 모든 치료 조합의 기초가되어야합니다. 아미노 글리코 사이드는 세포 내 침투가 좋지 않음에도 불구하고 테트라 사이클린과 함께 시너지 효과를 보입니다. 6 주간 100mg / 12 시간 용량의 독시 싸이클린과 2 주간의 근육 내 경로에 의한 아미노 글리코 시드의 조합이 가장 적극적이며, 질병의 전형적인 치료법과 선택으로 간주되며, 재발의 약 5 %. 고전적으로 사용되는 아미노 글리코 시드가 스트렙토 마이신 (1 g / day, 50 세 이상의 환자에서 750 mg / day) 이었지만, 체외에서 더 큰 활성을 가지며 독성이 적기 때문에 겐타 마이신을 모노 도스 4 mg / kg으로 사용하는 것이 현재 권장됩니다 , 그러나 2 주 기간은 유지되어야합니다. 45 일 동안 doxycycline (100 mg / 12 h)과 rifampicin (15 mg / kg / day, 보통 아침 금식 복용량에서 900 mg / day)의 구강 조합은 고전 치료법의 최선의 대안입니다. 그것의 관용과 안락 때문에 그것은 더 받아 들일 만하지만, 질병의 복잡한 형태에서 특별한 중요성을 가지고 있는 약 15 %의 재발의 더 높은 백분율을 동반합니다
. Fluoroquinolone, cotrimoxazole 및 azithromycin은 실험적 연구와 인간 질병의 치료에서 좋지 않은 결과를 나타냈다.
doxycycline이나 rifampin과 quinolones 또는 cotrimoxazole의 조합은 일부 저자들에 의해 사용되었지만 그 결과는 충분히 대조되지 않았으며이 지침은 보조적인 대안으로 고려되어야합니다. 임산부의 브루셀라병 환자에게 8 주간의 리팜핀 단독 요법이 합당한 선택 일 수 있습니다. 영아 브루셀라증은 성인 브루셀라증처럼 7 세 이상 어린이에서 관리해야합니다. 어린 아이의 경우 rifampin 또는 cotrimoxazole이 4-6 주 동안 권장되고 겐타 마이신은 7-10 일 동안 권장됩니다. 이 요법의 가장 좋은 대안은 6 주간 rifampin과 cotrimoxazole의 구강 조합입니다.
펑크로 구성된 대부분의 실험실 사고는 항생제의 예방 관리가 필요하지 않습니다. 그러나, 사고가 결막염 경로를 포함한다면, 독시사이클린의 사용이 권장됩니다. 권장 시간은 논쟁의 여지가 있지만, 7-10 일의 지침은 아마도 적절합니다.
브루셀라증의 많은 국소화 된 형태의 치료는 언급 된 일반적인 권고 사항에 대한 수정을 필요로하지 않습니다. 그러나, 척추염의 경우 골관절염이나 고관절염 및 퇴행성 형태의 질환 중 치료 실패율이 높아지는 경우에는 적어도 8 주 동안 doxycycline으로 치료를 연장하는 것이 좋습니다. 수술 적 배액은 대다수의 환자에게 필요하지 않습니다. 심장 내막염의 경우, doxycycline, rifampin 및 aminoglycosides의 3 가지 조합을 사용하여 살균 활성을 최적화하는 것이 좋습니다. 겐타 마이신은 3 주간 연장해야하고 독시 싸이클린과 리팜피신은 최소 8 주 동안 투여해야합니다. 밸브 교체에 사용되는 기준은 다른 감염성 심내막염의 경우와 동일 하지만 브루셀라 병의 경우에 종종 필요합니다. neurobrucellosis의 치료는 CSF에서 높은 수준의 항생제를 얻는 데 어려움을 겪습니다. 고전적인 치료법에 리팜피신을 추가하고 임상 반응에 따라 항생제 치료법을 연장하는 것이 좋습니다.
서지
ARIZA J, PELICER T, PALLARES R, FOZ A, GUDIOL F. 인간 브루셀라증의 특이 항체 프로파일. Clin Infect Dis 1992; 14 : 131-140.
ARIZA J, GUDIOL F, PALLARÉS R, et al. 인간의 브루셀라증을 무작위, 이중 맹검 연구 인 doxycycline + rifampin 또는 doxycycline + streptomycin으로 치료. Ann Intern Med 1992; 117 : 25-30.
ARIZA J. Brucellosis : 업데이트. 지중해 분지에서의 관점. Rev Med Microbiol 1999; 10 : 125-135.
COLMENERO JD, REGUERA JM, MARTOS F, 등. Brucella melitensis 감염과 관련된 합병증 : 530 건의 연구. 의학 1996; 75 : 195-211.
DIAZ R, MORIYÓN I. 인간 브루셀라 병 진단에있어 실험실 기술. En : 젊은 EJ, Corbel MJ (eds). 브루셀라증 : 임상 및 실험실 측면. Boca Ratón : CRS Press, 1992. 모라 타 P, 퀘이 포 오르 투 오 MI, REGUERA JM, GARCÍA-ORDOÑEZ MA, PICHARDO C, COLMENERO JD. PCR 분석에 의한 브루셀라증의 치료 후속 추적 조사. J Clin Microbiol
1999; 37 : 4163-4166.
ORDUÑA A, ALMARAZ A, PRADO A, 외. 인간 브루셀라 병의 혈청 진단을위한 면역 침착 응집 검사 (Brucellacapt)의 평가. J Clin Microbiol 2000;
38 : 4000-4005.
SOLERA J, LOZANO E, MARTNEZ-ALFARO E, ESPINOSA A, CASTILLEJOS ML, ABAD L. Brucella spondylitis : 35 건의 재검토 및 문헌 조사. Clin Infect Dis 1999; 29 : 1440-1449
.
YAGUPSKY P. 혈액 배양에서 Brucella 검출. J Clin Microbiol 1999; 37 : 3437-3442.
영 EJ. 인간 브루셀라증의 개요. Clin Infect Dis 1995; 21 : 283-290.
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